Tiostreptonje mimoriadne komplexný prírodný bakteriálny produkt, ktorý sa používa ako lokálny liekveterinárne antibiotikuma má tiež dobrú antimalarickú a protirakovinovú aktivitu. V súčasnosti je úplne chemicky syntetizovaný.
Tiostrepton, prvýkrát izolovaný z baktérií v roku 1955, má nezvyčajnú antibiotickú aktivitu: inhibuje biosyntézu bielkovín väzbou na ribozomálnu RNA a s ňou spojené proteíny. Dorothy Crowfoot Hodgkinová, britská kryštalografka a nositeľka Nobelovej ceny z roku 1964, objavila túto štruktúru v roku 1970.
Tiostrepton obsahuje 10 kruhov, 11 peptidových väzieb, rozsiahlu nenasýtenosť a 17 stereocentier. Ešte náročnejšou je skutočnosť, že je veľmi citlivý na kyseliny a zásady. Je to materská zlúčenina a najzložitejší člen rodiny tiopeptidových antibiotík.
Teraz táto zlúčenina podľahla syntetickým sladkým rečiam profesora chémie KS Nicolaoua a jeho kolegov zo Scripps Research Institute a University of California at San Diego [Angew. Chem. internationality. Editors, 43, 5087 a 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, vedúci výskumný pracovník na Katedre chémie na Univerzite v Exeteri v Spojenom kráľovstve, poznamenal: „Toto je prelomová syntéza a pozoruhodný úspech skupiny Nicolaou.“ doxorubicín D.
Kľúč k štruktúreTIOSTREPTÓNje dehydropiperidínový kruh, ktorý nesie didehydroalanínový koniec a dva makrocykly – 26-členný kruh obsahujúci tiazolín a 27-členný systém kyseliny chinalkolovej. Nicolaou a kolegovia vytvorili kľúčový dehydropiperidínový kruh z jednoduchých východiskových látok pomocou biomimetickej izo-Diels-Alderovej dimerizačnej reakcie. Tento dôležitý krok pomohol potvrdiť návrh z roku 1978, že baktérie používajú túto reakciu na biosyntézu tiopeptidových antibiotík.
Nicolaou a kolegovia začlenili dehydropiperidín do makrocyklu obsahujúceho tiazolín. Tento makrocyklus spojili so štruktúrou obsahujúcou kyselinu chinalkolovú a didehydroalanínový prekurzor. Produkt potom vyčistili, čím získalitiostreptón.
Recenzenti dvoch článkov skupiny uviedli, že syntéza „je majstrovským dielom, ktoré zdôrazňuje najmodernejšie technológie a otvára nové horizonty pre zmysluplný výskum štruktúry, aktivity a spôsobu účinku“.
Čas uverejnenia: 31. októbra 2023